Reposicionamento de medicamentos em oncologia e doenças infecciosas: avaliação da atividade biológica de dissulfiram e ebselen
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Date
2022-02-18Author
Serafin, Marissa Bolson 
Primeiro orientador
Horner, Rosmari
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Atualmente, esforços estão sendo investidos na descoberta de terapias antineoplásicas e antimicrobianas mais eficazes, seletivas e também inovadoras. Um processo alternativo mais rápido pode surgir através do reposicionamento, também chamado redirecionamento de fármacos. Definido como o processo de investigar novos usos para medicamentos que já foram aprovados clinicamente, tem apresentado vantagens em relação à busca tradicional de substâncias ativas, como redução de custos e o tempo de introdução no mercado. Além disso, há possibilidade da ocorrência de sinergismo de ação entre medicamentos combinados, podendo melhorar a eficácia dos fármacos, diminuir a toxicidade, e fornecer um espectro de atividade mais amplo em comparação aos regimes monoterapêuticos. Assim, esse estudo apresenta medicamentos candidatos ao redirecionamento em oncologia, infecções fúngicas invasivas e frente a pandemia ocasionada pelo novo coronavírus (SARS-CoV-2). Reportamos a atividade biológica in vitro de dissulfiram e ebselen. A atividade antibacteriana foi determinada através da avaliação da concentração inibitória mínima (CIM), concentração bactericida mínima (CBM) e interação com antibacterianos padrões pelo ensaio do checkerboard e determinação do Índice de Concentração Inibitória Fracionada (FICI). Foram utilizadas cepas da coleção American Type Culture Collection e isolados clínicos multidrogas resistentes (MDR). A citotoxicidade foi investigada utilizando-se linhagens celulares (tumorais: melanoma murino - B16F10, hepatocarcinoma humano – HepG2, e não cancerígena –RAW 264.7) por meio do ensaio com brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT). Foi avaliada a concentração de dsDNA e produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) nas linhagens tumorais após exposição aos tratamentos. No reposicionamento de medicamentos em oncologia, classes farmacológicas como a de antibióticos, psicofármacos, e antidepressivos, tiveram indicação de reposicionamento, principalmente no tratamento do glioblastoma, leucemia, câncer de mama e mieloma múltiplo. Já no reposicionamento para doenças fúngicas, entre as classes farmacológicas, destacaram-se antidepressivos, inibidores da bomba de prótons e antivirais, apresentando atividade principalmente frente aos gêneros Candida, Cryptococcus e Aspergillus. No SARS-CoV, SARS-CoV-2 e HCoV-OC43, 22 fármacos de diversas classes apresentaram atividade antiviral potencial, onde o reposicionamento mostrou-se como uma alternativa promissora no tratamento da COVID-19. Dissulfiram apresentou potencial atividade antibacteriana frente a cepas padrão e isolados clínicos de Enterococcus spp. resistentes á vancomicina, apresentando sinergia com o antibacteriano padrão vancomicina frente a todas as cepas testadas (FICI<0,5). A combinação não foi citotóxica frente a linhagem RAW 264.7. Dissulfiram apresentou-se mais citotóxico frente ao hepatocarcinoma (IC50= 9,14) que ao melanoma (IC50= 29,36), e a sua utilização em conjunto com o cobre (II) foi sinérgica frente as duas linhagens celulares tumorais testadas. Os tratamentos não alteraram a presença de dsDNA, e no melanoma foi observada produção de EROs após exposição ao dissulfiram e esse associado ao cobre. Ebselen também apresentou potente atividade antibacteriana, principalmente frente a cepas Gram positivas. Quando associado ao ciprofloxacino, houve sinergismo frente a todas as cepas testadas, principalmente em Gram negativos, onde ciprofloxacino passou a apresentar concentrações ativas dentro da faixa clínica aplicável. Ebselen apresentou valores de IC50 elevados frente as duas linhagens celulares tumorais, sendo observada produção de EROs frente ao melanoma. Concluímos que o redirecionamento de medicamentos é uma abordagem promissora frente ao câncer, infecções fúngicas e bacterianas e no combate à COVID-19, e que dissulfiram e ebselen são também alternativas para a concepção de novos medicamentos com propriedades antitumoral e antibacterianas significativas.
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