Efeito farmacológico do disseleneto de m-trifluormetil-fenila na comorbidade entre dor e depressão em camundongos
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Date
2015-07-24Author
Brüning, César Augusto 
Primeiro orientador
Nogueira, Cristina Wayne
Primeiro membro da banca
Santos, Adair Roberto Soares dos
Segundo membro da banca
Gelain, Daniel Pens
Terceiro membro da banca
Ferreira, Juliano
Quarto membro da banca
Pureur, Regina Pessoa
Metadata
Show full item recordAbstract
A dor crônica e a depressão geralmente coexistem, e inúmeros mecanismos estão envolvidos na patogênese desta comorbidade, o que a torna resistente ao tratamento. O sistema serotoninérgico é considerado um mecanismo central na díade dor-depressão, que também pode ser originada a partir de disfunções do sistema imune ou danos no tecido neuronal, envolvendo o processo de neuroinflamação. O composto orgânico de selênio disseleneto de m-trifluormetil-fenila (m-CF3-PhSe)2 apresenta efeito antinociceptico e do tipo antidepressivo em modelos agudos em camundongos e evidências comportamentais demonstraram que o seu efeito antidepressivo está relacionado com o sistema serotoninérgico. O objetivo deste estudo foi caracterizar melhor os efeitos farmacológicos do (m-CF3-PhSe)2 e investigar o efeito do mesmo na comorbidade entre dor e depressão em camundongos, abordando os mecanismos patogênicos desta condição. O projeto de pesquisa foi aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA) da Universidade Federal de Santa Maria, sob o número 042/2012. Primeiramente foi demonstrado que o sistema serotoninérgico também está envolvido no efeito antinociceptivo do (m-CF3-PhSe)2 (1 50 mg/kg, p.o.) no teste da injeção de glutamato na pata de camundongos, uma vez que antagonistas dos receptores serotoninérgicos 5-HT1A (WAY100635) e 5HT2A/2C (ritanserina) bloquearam seu efeito. Além disso, o (m-CF3-PhSe)2 (10 e 50 mg/kg, p.o.) inibiu a recaptação de serotonina (5-HT) ex vivo em sinaptossomas. Também foi determinado a distribuição de selênio em diferentes tempos após a administração de (m-CF3-PhSe)2 (500 mg/kg, p.o.) em camundongos, o qual apresentou uma ampla distribuição em diferentes tecidos, incluindo o cérebro. Considerando que a inflamação pode estar intimamente relacionada com a depressão, avaliou-se também o efeito do (m-CF3-PhSe)2 (0.01 50 mg/kg, i.g.) no comportamento do tipo depressivo induzido pela administração intracerebroventricular (i.c.v.) da citocina pró-inflamatória fator de necrose tumoral-α (TNF-α) nos testes do nado forçado (TNF) e da suspensão da cauda (TSC). O tratamento agudo com (m-CF3-PhSe)2 em baixas doses (a partir de 0.1 mg/kg) preveniu o aumento do tempo imobilidade dos animais, o qual representa um comportamento do tipo depressivo, em ambos os testes, sem alterar a atividade locomotora dos camundongos. As doses que não foram efetivas (0.01 mg/kg no TNF e 0.1 mg/kg no TSC) no tratamento agudo bloquearam o efeito do TNF-α quando administradas subcronicamente por 2 semanas. Além disso, o (m-CF3-PhSe)2 apresentou efeito anti-inflamatório nos tratamentos agudo e subcrônico ao prevenir a ativação da proteína quinase ativada por mitógeno p38 (p38 MAPK) e o aumento dos níveis de fator nuclear-κB (NF-κB) induzidos pelo TNF-α no hipocampo e córtex pré-frontal de camundongos. Por fim, foi demonstrado que o (m-CF3-PhSe)2 (1 e 10 mg/kg, i.g.) apresentou efeito antinociceptivo e do tipo antidepressivo em um modelo de comorbidade entre dor e
depressão induzido pela ligação parcial do nervo ciático (LPNC) em camundongos, associado a um efeito anti-inflamatório. A LPNC induziu alodínia mecânica observada no teste dos filamentos de Von-frey e aumento do tempo de imobilidade dos animais no TNF e o (m-CF3-PhSe)2 tanto no tratamento agudo quanto no subcrônico em baixas doses foi efetivo em bloquear estas alterações. A LPNC causou também o aumento dos níveis de citocinas pro-inflamatórias no soro, no córtex cerebral e no hipocampo de camundongos, bem como do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e da corticosterona no soro, a ativação da p38 MAPK, o aumento dos níveis de NF-κB e da cicloxigenase-2 (COX-2), a diminuição dos níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e o aumento da recaptação de 5-HT e a liberação de glutamato, no córtex e no hipocampo. De maneira geral, tanto o tratamento agudo (10 mg/kg, i.g.) quanto o subcrônico (0.1 mg/kg) com (m-CF3-PhSe)2 foram eficazes em bloquear essas alterações, embora os melhores resultados foram observados no tratamento subcrônico. Tendo em vista que a díade dor-depressão é uma condição multipatogênica e a inflamação pode ter um papel central nessa comorbidade, o (m-CF3-PhSe)2 poderia ser considerado uma interessante alternativa terapêutica para tratar a dor crônica associada à depressão.