Efeito do tipo antidepressivo do 7-flúor-1,3-difenilisoquinolina-1-amina em modelos de estresse em roedores
Abstract
Os atuais tratamentos para a depressão são inadequados para muitos pacientes e o progresso para o entendimento dessa doença psiquiátrica ainda é lento. As isoquinolinas são uma importante classe de moléculas que apresentam ação do tipo antidepressiva em modelos animais, entre essas moléculas destaca-se o 7-flúor-1,3-difenilisoquinolina-1-amino (FDPI). O FDPI apresenta efeito do tipo antidepressivo em testes agudos em camundongos e evidências demonstraram que o seu efeito antidepressivo está relacionado com diferentes sistemas neuroquímicos. Com isso, o objetivo principal desse estudo foi investigar a ação do tipo antidepressiva do composto FDPI em modelos experimentais de depressão induzidos por estresse agudo ou crônico em roedores. Inicialmente, os resultados do artigo 1 demostraram que o pré- e o pós-tratamento com FDPI (10mg/kg, intragástrico) protegeram do comportamento do tipo depressivo induzido pelo estresse de restrição agudo em camundongos Swiss machos. O efeito do tipo antidepressivo do FDPI nesse modelo envolve a modulação do estresse oxidativo e o sistema monoaminérgico, aumentando a captação de serotonina e inibindo a atividade das isoformas da monoamino oxidase (MAO), MAO-A e a MAO-B. O artigo 2 foi realizado com o intuito de investigar os mecanismos do FDPI no modelo de estresse crônico imprevisível moderado (ECIM). O FDPI (0.1 e 1 mg/kg, intragástrico) preveniu o comportamento do tipo depressivo induzido pelo ECIM em camundongos Swiss machos, através da regulação dos níveis de fator nuclear-kappa B (NF-kB) e das citocinas pró-inflamatórias e pela modulação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal, da captação de serotonina e da via de sinalização do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF)/Tirosina quinase B (TrkB). Para complementar os resultados do artigo 2, o artigo 3 foi desenvolvido e demonstrou que o tratamento repetido com o FDPI (25 mg/kg, intragástrico), mas não o tratamento agudo, foi efetivo em proteger da aversão social induzida pelo estresse de derrota social através da modulação da via de sinalização do BDNF no córtex pré-frontal de camundongos Swiss machos. Para finalizar esse estudo, no artigo 4 foi demostrado que o tratamento com FDPI (5 mg/kg, intragástrico) reverteu o comportamento anedônico dos ratos Wistar machos de diferentes idades (30 e 90 dias de idade) submetidos ao estresse da separação materna pela modulação dos sistemas glutamatérgico e GABAérgico. Juntos os resultados contidos nesta tese sugerem que o FDPI é uma molécula multi-alvo de interesse para o desenvolvimento de futuras terapias para o tratamento da depressão e que a atividade do tipo antidepressiva do FDPI está relacionada com diferentes mecanismos no sistema nervoso central.
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