Desenvolvimento e avaliação do potencial citotóxico de complexos de inclusão dronedarona/ciclodextrinas
Abstract
A dronedarona é um novo agente antiarrítmico análogo à amiodarona. Foi aprovado para a manutenção do ritmo cardíaco normal em pacientes com fibrilação atrial. A dronedarona possui baixa biodisponibilidade e é instável no trato gastrintestinal. As ciclodextrinas são oligossacarídeos cíclicos com uma cavidade central relativamente hidrofóbica e superfície hidrofílica. Por formarem complexos com uma variedade de moléculas orgânicas, as ciclodextrinas têm sido amplamente utilizadas para aumentar a solubilidade, estabilidade e biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis em água. No presente estudo, complexos de inclusão de dronedarona com β-ciclodextrina e 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina foram preparados com o objetivo de melhorar a solubilidade aquosa e as propriedades de dissolução da dronedarona. Os complexos de inclusão no estado sólido foram obtidos pela mistura de quantidades de β-ciclodextrina e 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina na proporção molar de 1:10 (fármaco:ciclodextrina). Os complexos foram preparados de acordo com os métodos de liofilização, coliofilização e malaxagem seguida de secagem por aspersão. Os estudos de solubilidade foram realizados pelo método do diagrama de solubilidade de fases. Os complexos no estado sólido foram caracterizados por calorimetria exploratória diferencial, difração de raios-X de pó, espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier e microscopia eletrônica de varredura. A caracterização dos complexos de inclusão por calorimetria exploratória diferencial e difração de raios-X mostrou que a dronedarona aparenta estar na forma amorfa. A dissolução dos complexos foi estudada e comparada com o fármaco puro. Após a complexação, houve um aumento significativo na porcentagem dissolvida da dronedarona em fluido gástrico simulado. A citotoxicidade dos complexos de inclusão foi avaliada em cultivo de fibroblastos da linhagem 3T3 utilizando o ensaio de redução do MTT (brometo 3-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-2,5-difenil-2il-tetrazólico). Os complexos de inclusão com ambas as ciclodextrinas apresentaram uma significativa redução dos efeitos citotóxicos da dronedarona em comparação ao fármaco livre. Com a finalidade de determinar o potencial hepatotóxico da dronedarona livre e dos complexos de inclusão, avaliou-se a citotoxicidade dos compostos em células da linhagem HepG2, células tumorais de hepatoma humano. Nesse ensaio verificou-se um efeito dose-resposta, ou seja, o aumento da concentração dos compostos gerou uma redução da viabilidade celular. Não foi observada diferença significativa entre os valores de concentração inibitória (IC50) do fármaco livre e complexos de inclusão, sugerindo que a complexação do fármaco com ciclodextrinas não aumenta seu efeito hepatotóxico. O ensaio de fototoxicidade in vitro 3T3 NRU foi utilizado para verificar o potencial fototóxico e o fotoensaio utilizando células THP-1 e IL-8 foi usado para determinar o potencial fotossensibilizante do fármaco e dos complexos de inclusão de dronedarona com β-ciclodextrina e 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina. O fármaco livre e os complexos de inclusão não apresentaram potencial fotoirritante. No ensaio de fotossensibilização, o complexo com β-CD obtido por malaxagem e secagem por aspersão mostrou potencial fotossensibilizante inferior ao do fármaco livre. Finalmente, as ciclodextrinas foram capazes de formar complexos com a dronedarona e desse modo, proporcionaram melhoria na solubilidade aquosa e estabilidade química do fármaco, além de reduzir seu potencial citotóxico. Assim, os complexos de inclusão demonstram ser uma alternativa promissora no âmbito farmacêutico, visando a obtenção de medicamentos com propriedades terapêuticas potencializadas.
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