Dinâmica de redes genéticas regulatórias do destino celular em resposta a dano ao dna contemplando senescência, autofagia e apoptose
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Fecha
2021-03-24Primeiro membro da banca
Tuana, Florencia María Barbé
Segundo membro da banca
Fagan, Solange Binotto
Terceiro membro da banca
Dorneles, Lucio Strazzabosco
Quarto membro da banca
Maziero, Jonas
Metadatos
Mostrar el registro completo del ítemResumen
Como uma célula determina um certo fenótipo sobre o DNA danificado é um problema
aberto. Decisões de destino celular acontecem em pontos de verificação do ciclo celular e
está se tornando mais claro que a via do p53 é um importante regulador das decisões de
destino celular envolvendo apoptose ou senescência após dano ao DNA, especialmente
no ponto de verificação G1 / S. No entanto, resultados recentes sugerem que esta via também
está envolvida na indução de autofagia após dano ao DNA. Neste trabalho, usamos
modelos lógicos que são adequados para capturar propriedades dinâmicas salientes de redes
regulatórias. Nesse formalismo, os destinos das células estão associados a atratores
do modelo (estados estáveis ou atratores cíclicos), cujas propriedades de identificação e
acessibilidade são particularmente relevantes. Portanto, dedicamos atenção aos modelos
lógicos na regulação do ponto de verificação do ciclo celular G1 / S contemplando o papel
de miR-34a e miR-16 em resposta a danos no DNA. Primeiro, investigamos se a ação
coordenada entre miR-34a e miR-16 pode explicar os resultados experimentais em várias
linhagens celulares de NSCLC e CTCL. Para tanto, desenvolvemos um modelo booleano
de regulação do checkpoint G1/S contemplando as influências regulatórias de ambos os
miRNAs. A partir da análise do modelo, nossos resultados sugerem que miR-34a é o
principal controlador da atividade de miR-16 em NSCLC e CTCL. Além disso, também
propusemos o primeiro modelo booleano do efeito da transfecção de miR-16 que pode
induzir uma resposta de dano ao DNA em G1/S. Ele contempla a decisão entre três fenótipos
(triestabilidade): apoptose, senescência e autofagia na linhagem U87 de glioblastoma.
Também prevemos que o feedback positivo envolvendo ATM, miR-16 e Wip1 controla o
estado tristável. As previsões do modelo foram comparadas a experimentos de ganho e
perda de função em outras três linhagens celulares diferentes (MCF-7, A549 e U2OS) apresentando
excelente concordância. Para linhagens de células deficientes de p53, nosso
modelo contempla que a via alternativa de AMPK pode compensar essa deficiência em
diferentes fenótipos de forma estocástica na linhagem celular U87 e outras. Esta tese
fornece dois novos aspectos das funções dos miRNAs, a saber, a importância do miR-34a
que regula a atividade do miR-16 e o disparo do mecanismo de dano ao DNA pela manipulação
do miR-16 em células cancerosas.
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