Depressão e prejuízo de memória induzidos pela administração de estreptozotocina em camundongos: efeitos terapêuticos do disseleneto de p-clorodifenila
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Fecha
2020-02-20Primeiro membro da banca
Carpes, Pâmela Billig Mello
Segundo membro da banca
Souza, Leandro Cattelan
Terceiro membro da banca
Posser, Thais
Quarto membro da banca
Luchese, Cristiane
Metadatos
Mostrar el registro completo del ítemResumen
A pré-diabetes e diabetes são doenças metabólicas de etiopatologias heterogêneas incluindo defeitos
na secreção e ação da insulina (ou em ambos), presença de hiperglicemia, alteração em testes de
tolerância a glicose e a insulina, distúrbios do metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas, entre
outros. Além dos efeitos metabólicos, são conhecidas as complicações dessas doenças no sistema
nervoso central (SNC), tais como o prejuízo na memória, a alteração de humor e a depressão. Quando
testado em modelos animais, o composto orgânico de selênio, disseleneto de p-clorodifenila (pClPhSe)2, apresenta efeitos positivos sobre a memória e o fenótipo tipo-depressivo. Nesse sentido, o
objetivo desta tese foi avaliar os efeitos da diabetes sob administração de estreptozotocina (ETZ) no
prejuízo da memória e no fenótipo do tipo depressivo elucidando os possíveis mecanismos envolvidos
em camundongos Swiss machos. Bem como investigar a ação neuroprotetora do (p-ClPhSe)2 em
camundongos diabéticos. Os resultados do artigo 1 demonstraram que o tratamento com (p-ClPhSe)2,
na dose de 5mg/kg por 7 dias, apresentou efeito contra o dano de memória, demonstrado nos testes de
reconhecimento e localização do objeto em animais diabéticos. Embora esse regime de tratamento
tenha reduzido a hiperglicemia no dia 21 do protocolo experimental, o tratamento com o composto não
reverteu todos os parâmetros metabólicos característicos do fenótipo diabético nos animais. Em
contrapartida, apresentou efeitos positivos na modulação da via hipocampal do BDNF/TrkB e
neuroproteção, contribuindo para os efeitos promissores do composto nos testes comportamentais.
Com base nesses achados benéficos do composto sobre proteínas do hipocampo, investigou-se os
efeitos do (p-ClPhSe)2 sobre o comportamento tipo-depressivo induzido por ETZ. Assim, os
resultados do artigo 2 mostraram que o composto na dose de 5 mg/kg por 7 dias apresentou efeitos do
tipo antidepressivo nos testes de suspensão da cauda e de nado forçado nos animais diabéticos. Além
disso, os camundongos diabéticos apresentaram aumento do estresse oxidativo, redução nos níveis das
proteínas Keap1/Nrf2/HO-1, redução dos níveis de receptores de glicocorticoides no córtex cerebral,
bem como o aumento do peso relativo da glândula adrenal. Interessantemente, após o tratamento com
o (p-ClPhSe)2 foi observado o efeito antioxidante deste composto orgânico de selênio e a modulação
da via de sinalização Keap1/Nrf2/HO-1 no córtex cerebral de animais diabéticos. Entretanto, o
composto não foi efetivo sobre os parâmetros do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal. Ainda, com
intuito de seguir as diretrizes do 3R’s, aqueles animais, oriundos dos dois estudos acima descritos, que
não apresentaram hiperglicemia, foram caracterizados como pré-diabéticos. De fato, estes
camundongos apresentaram alterações metabólicas como moderada hiperglicemia, redução do peso
corporal e da gordura epididimal e aumento da área sobre a curva dos testes de tolerância a glicose e a
insulina quando comparados aos animais controle. Nesse contexto, o corpo de resultados encontrados
no manuscrito 1 revelou que os animais pré-diabéticos apresentaram prejuízo de memória e fenótipo
do tipo depressivo. Esses resultados foram acompanhados pela redução dos níveis hipocampais de
proteínas da via da insulina (IRS-1/Akt/GLUT4) e do BDNF/CREB. Em conjunto, os resultados desta
tese contribuem para a compreensão dos mecanismos envolvidos na condição de pré-diabetes e no
diabetes em um modelo experimental induzido com ETZ, assim como revela os efeitos terapêuticos do
(p-ClPhSe)2 no dano de memória e no fenótipo do tipo depressivo e sua ação em proteínas do SNC,
indicando que este composto pode ser um candidato a alternativa terapêutica na díade memóriadepressão associado ao diabetes.
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