Tacrina análogos: síntese, derivatização, bioatividade e fotofísica de sistemas heterocíclicos híbridos
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Data
2023-01-27Primeiro coorientador
Martins, Marcos Antonio Pinto
Primeiro membro da banca
Merlo, Aloir Antonio
Segundo membro da banca
Frizzo, Clarissa Piccinin
Terceiro membro da banca
Godoi, Marcelo de
Quarto membro da banca
Schumacher, Ricardo Frederico
Metadata
Mostrar registro completoResumo
A presente tese descreve os resultados relacionados à síntese, caracterização estrutural e avaliação da inibição enzimática in vitro de acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase (BChE) de séries inéditas de heterociclos híbridos análogos à 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina (Tacrina -THA), as quais contém tiofenos, 1,2,3-triazóis, isoxazóis, pirróis e espiro-cromenos como modificadores estruturais e direcionados a geração de possíveis pró-fármacos no tratamento da doença de Alzheimer (DA). Este trabalho apresenta também um estudo de N-derivatização visando a inserção de pirróis, via reação de Clauson-Kaas, objetivando investigar propriedades fotofísicas de interesse (absorção e emissão). Assim, inicialmente foram obtidas três séries híbridas, conjugando diferentes heterociclos de cinco membros (tienopiridinaminas, isoxazolopiridinaminas e [1,2,3]triazolopiridinaminas) à THA. Para tanto, heteroaril-2-aminocarbonitrilas (tiofeno-, isoxazol- e 1,2,3-triazol-derivadas), cicloalcanonas simples (ciclopentanona, ciclohexanona, cicloheptanona e 1-tetralona) e mais complexas (espiro[cromano-2,1'-cicloalcan]-4-onas) foram utilizadas como blocos precursores. Deste modo, foram isolados e caracterizados 34 (trinta e quatro) heterociclos análogos à THA em rendimentos na faixa de 4% - 88 %, dependendo das carbonitrilas precursoras, por meio de metodologias que utilizaram AlCl3 como ácido de Lewis, na ausência ou presença de solvente, sob aquecimento térmico convencional ou por irradiação de micro-ondas. Em sequência, as três novas séries de tacrinas análogas (tiofeno-, isoxazol- e 1,2,3-triazol-híbridas), foram avaliadas quanto a sua atividade de inibição da AChE e BChE in vitro. Os resultados experimentais de inibição enzimática foram agregados a estudos complementares de docking molecular e evidenciaram que todos os compostos desenvolvidos demonstraram melhores propriedades anti-ChEs promissoras para a inibição da BChE, possivelmente devido ao tamanho que o sítio ativo da AChE possui, sendo menor que o da BChE, o que poderia explicar a causa dos compostos serem melhores inibidores de BChE do que AChE. Além disso, reações de N-derivatização, possibilitando a construção de pirróis derivados, via reação de Clauson-Kaas, foram aplicadas às tiofeno-tacrinas modificadas, levando à obtenção de 12 (doze) pirróis inéditos em rendimentos de 66% - 95%. Estes derivados pirrólicos tiveram suas propriedades fotofísicas investigadas (absorção e emissão), em solução (CHCl3). Como resultado, verificou-se que estes pirróis absorvem na região do ultravioleta, com duas principais bandas de absorção máxima (280 e 350 nm), e apresentam fluorescência em solução (380-400 nm) e os valores de tempo de vida de fluorescência (1,49-2,60 ns) estão diretamente relacionados e dependentes dos substituintes ligados diretamente à porção tiofênica dos compostos. Todos os compostos químicos relativos às séries inéditas produzidas nesta tese foram caracterizados por ponto de fusão e elucidados estruturalmente via técnicas espectroscópicas e espectrométricas de rotina, como RMN uni- (1H e 13C) e bidimensionais (HSQC e HMBC) em solução, HRMS e difração de raios-X em monocristal.
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