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dc.creatorKappenberg, Yúri Giovane
dc.date.accessioned2023-03-24T15:46:05Z
dc.date.available2023-03-24T15:46:05Z
dc.date.issued2023-01-27
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufsm.br/handle/1/28378
dc.description.abstractThis thesis presents the results related to the synthesis, structural characterization and evaluation of the in vitro enzymatic inhibition of acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE) of novel series of heterocycle hybrids analogous to 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine (Tacrine -THA), which contains thiophenes, 1,2,3-triazoles, isoxazoles, pyrroles and spiro-chromenes as structural modifiers and aimed at generating possible prodrugs in the treatment of Alzheimer's disease (AD). This work also presents a study of N-derivatization aiming the insertion of pyrroles, via Clauson-Kaas reaction, in order to investigate photophysical properties of interest (absorption and emission). Thus, three hybrid series were initially obtained, conjugating different five-membered heterocycles (thienopyridinamines, isoxazolopyridinamines and [1,2,3]triazolopyridinamines) to THA. For this purpose, heteroaryl-2-aminocarbonitriles (thiophene-, isoxazole- and 1,2,3-triazole-derivatives), simple cycloalkanones (cyclopentanone, cyclohexanone, cycloheptanone and 1-tetralone) and more complex ones (spiro[chroman-2,1 '-cycloalkan]-4-ones) were applied as building blocks. Thus, 34 (thirty-four) heterocycles analogous to THA were isolated and characterized in yields ranging to 4% - 88%, depending on the precursor carbonitriles, through methodologies that used AlCl3 as catalyst, in the absence or presence of solvent, under conventional thermal heating or by microwave irradiation. In sequence, the three new series of tacrine analogues (thiophene-, isoxazole- and 1,2,3-triazole-hybrids) were evaluated for their in vitro AChE and BChE inhibition activity. The experimental results of enzymatic inhibition were added to complementary studies of molecular docking and showed that all the developed compounds demonstrated better anti-ChE properties promising for the inhibition of BChE, possibly due to the size that the AChE active site has, being smaller than the of BChE, which could explain because the compounds are better inhibitors of BChE than AChE. In addition, N-derivatization reactions, enabling the construction of derivative pyrroles, via the Clauson-Kaas reaction, were applied to the modified thiophene-tacrines, leading to the obtainment of 12 (twelve) novel pyrroles in yields of 66% - 95%. These pyrrole derivatives had their photophysical properties investigated (absorption and emission) in solution (CHCl3). As a result, it was found that these pyrroles were the transition bands were observed in the ultraviolet region, with two main maximum absorption bands (280 and 350 nm), and exhibit fluorescence in solution (380-400 nm) and lifetime decay values of fluorescence (1.49-2.60 ns) are directly related and dependent on the substituents directly linked to the thiophene moiety of the compounds. All chemical compounds related to the novel series produced in this thesis were characterized by melting point and structurally elucidated via routine spectroscopic and spectrometric techniques, such as uni- (1H and 13C) and two-dimensional (HSQC and HMBC) NMR in solution, HRMS and single crystal X-ray diffraction.eng
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESpor
dc.languageporpor
dc.publisherUniversidade Federal de Santa Mariapor
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/*
dc.subjectTacrina análogospor
dc.subjectTiofenospor
dc.subjectIsoxazóispor
dc.subject1,2,3-Triazóispor
dc.subjectInibição enzimáticapor
dc.subjectPropriedades fotofísicaspor
dc.subjectTacrine analogueseng
dc.subjectThiopheneseng
dc.subjectIsoxazoleseng
dc.subject1,2,3-Triazoleseng
dc.subjectEnzyme inhibitioneng
dc.subjectPhotophysical propertieseng
dc.titleTacrina análogos: síntese, derivatização, bioatividade e fotofísica de sistemas heterocíclicos híbridospor
dc.title.alternativeTacrine analogues: synthesis, derivatization, bioactivity and photophysics of heterocyclic hybrid systemseng
dc.typeTesepor
dc.description.resumoA presente tese descreve os resultados relacionados à síntese, caracterização estrutural e avaliação da inibição enzimática in vitro de acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase (BChE) de séries inéditas de heterociclos híbridos análogos à 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina (Tacrina -THA), as quais contém tiofenos, 1,2,3-triazóis, isoxazóis, pirróis e espiro-cromenos como modificadores estruturais e direcionados a geração de possíveis pró-fármacos no tratamento da doença de Alzheimer (DA). Este trabalho apresenta também um estudo de N-derivatização visando a inserção de pirróis, via reação de Clauson-Kaas, objetivando investigar propriedades fotofísicas de interesse (absorção e emissão). Assim, inicialmente foram obtidas três séries híbridas, conjugando diferentes heterociclos de cinco membros (tienopiridinaminas, isoxazolopiridinaminas e [1,2,3]triazolopiridinaminas) à THA. Para tanto, heteroaril-2-aminocarbonitrilas (tiofeno-, isoxazol- e 1,2,3-triazol-derivadas), cicloalcanonas simples (ciclopentanona, ciclohexanona, cicloheptanona e 1-tetralona) e mais complexas (espiro[cromano-2,1'-cicloalcan]-4-onas) foram utilizadas como blocos precursores. Deste modo, foram isolados e caracterizados 34 (trinta e quatro) heterociclos análogos à THA em rendimentos na faixa de 4% - 88 %, dependendo das carbonitrilas precursoras, por meio de metodologias que utilizaram AlCl3 como ácido de Lewis, na ausência ou presença de solvente, sob aquecimento térmico convencional ou por irradiação de micro-ondas. Em sequência, as três novas séries de tacrinas análogas (tiofeno-, isoxazol- e 1,2,3-triazol-híbridas), foram avaliadas quanto a sua atividade de inibição da AChE e BChE in vitro. Os resultados experimentais de inibição enzimática foram agregados a estudos complementares de docking molecular e evidenciaram que todos os compostos desenvolvidos demonstraram melhores propriedades anti-ChEs promissoras para a inibição da BChE, possivelmente devido ao tamanho que o sítio ativo da AChE possui, sendo menor que o da BChE, o que poderia explicar a causa dos compostos serem melhores inibidores de BChE do que AChE. Além disso, reações de N-derivatização, possibilitando a construção de pirróis derivados, via reação de Clauson-Kaas, foram aplicadas às tiofeno-tacrinas modificadas, levando à obtenção de 12 (doze) pirróis inéditos em rendimentos de 66% - 95%. Estes derivados pirrólicos tiveram suas propriedades fotofísicas investigadas (absorção e emissão), em solução (CHCl3). Como resultado, verificou-se que estes pirróis absorvem na região do ultravioleta, com duas principais bandas de absorção máxima (280 e 350 nm), e apresentam fluorescência em solução (380-400 nm) e os valores de tempo de vida de fluorescência (1,49-2,60 ns) estão diretamente relacionados e dependentes dos substituintes ligados diretamente à porção tiofênica dos compostos. Todos os compostos químicos relativos às séries inéditas produzidas nesta tese foram caracterizados por ponto de fusão e elucidados estruturalmente via técnicas espectroscópicas e espectrométricas de rotina, como RMN uni- (1H e 13C) e bidimensionais (HSQC e HMBC) em solução, HRMS e difração de raios-X em monocristal.por
dc.contributor.advisor1Bonacorso, Helio Gauze
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/7275608974248322por
dc.contributor.advisor-co1Martins, Marcos Antonio Pinto
dc.contributor.referee1Merlo, Aloir Antonio
dc.contributor.referee2Frizzo, Clarissa Piccinin
dc.contributor.referee3Godoi, Marcelo de
dc.contributor.referee4Schumacher, Ricardo Frederico
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/0190842021073920por
dc.publisher.countryBrasilpor
dc.publisher.departmentQuímicapor
dc.publisher.initialsUFSMpor
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Químicapor
dc.subject.cnpqCNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICApor
dc.publisher.unidadeCentro de Ciências Naturais e Exataspor


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