Desenvolvimento e avaliação biológica in vitro de sistemas nanoestruturados contendo um novo organoseleneto: utilização de diferentes abordagens tecnológicas visando a sensibilização de células tumorais resistentes
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Date
2023-04-28Primeiro coorientador
Librelotto, Daniele Rubert Nogueira
Primeiro membro da banca
Ourique, Aline Ferreira
Segundo membro da banca
Silva, Cristiane de Bona da
Terceiro membro da banca
Senna, Elenara Lemos
Quarto membro da banca
Arnal, Maria Montserrat Mitjans
Metadata
Show full item recordAbstract
O câncer é uma das principais causas de morte em todo o mundo e configura-se como um grande problema de saúde pública. As terapias tradicionais de tratamento do câncer atuam de maneira inespecífica, resultando em efeitos adversos caracterizados pela perda da função de células normais. Alguns estudos vêm demonstrando atividade antitumoral promissora de análogos de nucleosídeos modificados com calcogênios. Além disso, nos últimos anos, tem-se demonstrado que uma abordagem eficaz para aperfeiçoar a ação farmacológica dos antitumorais é a sua associação a um sistema de liberação nanoestruturado. Esses novos sistemas de liberação têm o potencial de melhorar o índice terapêutico de diversos fármacos, aumentando a sua eficácia, diminuindo a sua toxicidade e atingindo níveis terapêuticos estacionários por um período prolongado. A fim de tornar esses nanocarreadores mais seletivos às células tumorais, algumas estratégias como a utilização de adjuvantes pH-dependentes e a vetorização ativa podem ser utilizadas e vêm obtendo ótimos resultados. Nesse contexto, foram desenvolvidas nanopartículas poliméricas (NPs) baseadas no polímero poli (ácido lático-co-ácido glicólico) para encapsular o composto 5’-Seleno-(fenil)-3-(amino)-timidina (ACAT-Se), um organoseleneto análogo de nucleosídeos, sintetizado a partir da zidovudina (3-azidotimidina). Primeiramente a nanoformulação foi modificada com um tensoativo pH-dependente derivado da lisina com contra íon lítio (77KL) (NP1) e, posteriormente, conjugada ao biomarcador transferrina (Tf) (NP 2). As NPs desenvolvidas foram caracterizadas e apresentaram características físico-químicas adequadas. Além disso, os ensaios de DPPH (2,2-difenil-1-picril-hidrazil) e ABTS (ácido 2,2'-azinobis-3-etilbenzotiazolina-6-sulfonico) evidenciaram que a nanoencapsulação do ACAT-Se aumentou sua atividade antioxidante. O ensaio de hemólise indicou que as NPs são hemocompatíveis e que o 77KL conferiu comportamento pH-dependente à NP 1. A atividade antitumoral in vitro foi estudada frente a diferentes linhagens celulares tumorais sensíveis e frente a uma linhagem celular tumoral resistente. De maneira geral, observamos que a nanoencapsulação aumentou a atividade citotóxica do ACAT-Se, e essa atividade aumentou ainda mais com a conjugação da Tf às NPs. Posteriormente, estudamos a atividade antitumoral da NP 1 em combinação ao antitumoral doxorrubicina. Neste ensaio, foi possível observar que, tanto na linhagem celular tumoral sensível quanto na resistente, a associação das NPs com a doxorrubicina apresentou ação sinérgica. Também avaliamos a citotoxicidade nas NPs utilizando um modelo 3D de esferoides, em que se verificou maior atividade antitumoral para NP 2. Da mesma forma, as NPs conjugadas a Tf também apresentaram maior potencial em inibir a migração de células tumorais, maior internalização celular e induziram maior número de eventos apoptóticos. Portanto, os resultados obtidos indicam que a NP 1 junto a doxorrubicina e a NP 2 são alternativas promissoras para melhorar a eficácia da terapia antineoplásica.
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