Avaliação do efeito da istradefilina no melanoma metastático: a importância da via adenosinergica no microambiente tumoral
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Fecha
2023-08-31Primeiro membro da banca
Fietto, Juliana Lopes Rangel
Segundo membro da banca
Jaques, Jeandre Augusto dos Santos
Terceiro membro da banca
Oliveira, Sara Marchesan de
Quarto membro da banca
Spanevello, Rosélia Maria
Metadatos
Mostrar el registro completo del ítemResumen
O melanoma mestastatico é um câncer de pele muito agressivo caracterizado pelo
desenvolvimento de forte imunossupressão no microambiente tumoral (MAT). A
adenosina (ADO) promove escape da vigilância imunológica e manutenção do estado
imunossupressor o que leva a uma rápida progressão tumoral. A ADO é produzida
pela hidrólise de ATP, ADP e AMP, os quais são liberados no MAT. A CD39, a CD73
e a E-ADA são enzimas localizadas na superfície celular responsáveis por controlar
as concentrações desses sinalizadores. A ADO atua primariamente no receptor A2A
(A2AR), um regulador positivo na proteção e na promoção dos tumores. Já o ATP,
atua como uma molécula pró-inflamatória, ao sinalizar receptores do tipo P2, entre
eles o P2X7, ou ser degradado pelas enzimas CD39/CD73 a ADO. O uso de
antagonistas do A2AR vem sendo explorado como potencial alvo terapêutico no
câncer, contudo há uma escassez de moléculas seguras e farmacologicamente
funcionais disponíveis. O fármaco Istradefilina (IST) é um antagonista seletivo do
A2AR, utilizado no tratamento do Parkinson, de reconhecida segurança e significativa
biodistribuição. Assim, o objetivo do presente trabalho foi avaliar o efeito da IST em
um MAT recriado in vitro; e avaliar o efeito da IST na massa tumoral e em órgãos
imunes (baço e timo) em um modelo de melanoma murino. No primeiro experimento,
verificamos que a ADO aumentou a viabilidade e a proliferação de células de
melanoma, de maneira dependente da concentração. O ATP aumentou a viabilidade
apenas quando utilizado como substrato da CD39 para produzir ADO. IST foi tóxica
para as células de melanoma, e potencializou os efeitos citotóxicos induzidos pelo
quimioterápico paclitaxel, reduzindo o IC50. A IST aumentou a expressão de CD39 e
CD73. A atividade de CD39 foi aumentada e a da E-ADA foi reduzida, indicando que
as células B16F10 (melanoma) promoveram feedback compensatório na produção e
manutenção dos níveis de ADO. A IST reduziu atividades associadas à malignidade
como migração, adesão, formação de colônias e a capacidade de produção de
melanina. A IST aumentou significativamente a produção de óxido nítrico, o que se
correlaciona com um declínio na viabilidade celular do melanoma por eventos
apoptóticos. In vivo, a IST reduziu o crescimento tumoral, modulou a expressão e
atividade de CD39, CD73, E-ADA presentes no tumor, no baço e no timo, indicando
um aumento na concentração extracelular de ATP e uma redução de ADO, sugerindo
um perfil pró-inflamatório. O tratamento com a IST resultou em um aumento na
expressão do A2AR a nível tumoral, numa tentativa de restaurar a sinalização deste
receptor. Porém, foi observada também uma maior expressão do receptor P2X7, o
que culminou com a liberação de IL-1β, IFN-γ e TNF-α. Além disso, a IST inibiu a via
de sinalização AKT/mTOR, envolvida no crescimento tumoral, sem alterar a via de
resistência ao tratamento, conhecida como MAPK/ERK. Considerando os presentes
resultados podemos sugerir que a IST é um fármaco promissor para uso off-label no
câncer melanoma.
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