Produtos proteicos de oxidação avançada (AOPPs) agem como agonistas do receptor TRPA1 interferindo na fisiopatologia da esclerose múltipla
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Data
2024-08-16Autor
Rodrigues, Patricia 
Primeiro orientador
Santos, Gabriela Trevisan dos
Metadata
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A esclerose múltipla (EM) se divide em 4 formas: síndrome clínica isolada (CIS),
EM recorrente-remitente (EMRR), EM progressiva-secundária (EMPS) e EM progressiva-primária (EMPP). Essa doença é caracterizada por um desequilíbrio
oxidativo, com sintomas de dor neuropática e ansiedade. Em modelos experimentais, nocicepção, neuroinflamação e desmielinização foram associadas à ativação do receptor de potencial transitório anquirina 1 (TRPA1). A deleção gênica
do TRPA1 reduz a neuroinflamação e a desmielinização nos modelos de encefalomielite autoimune experimental (EAE). Entretanto, não existem antagonistas
TRPA1 disponíveis na clínica ou em ensaios clínicos. Os produtos proteicos de
oxidação avançada (AOPPs) vêm sendo investigados em ensaios clínicos devido ao seu envolvimento com a incapacidade física de pacientes com EM. Apesar disso, não existem revisões sistemáticas e meta-análises que avaliassem o
papel dos AOPPs na fisiopatologia da EM, bem como os mecanismos nociceptivos e tipo-ansiosos em modelos animais. Objetivamos conduzir uma revisão sistemática e meta-análise para avaliar o envolvimento dos AOPPs na fisiopatologia
da EM e verificar os mecanismos de ação destes compostos na nocicepção,
neuroinflamação, desmielinização e comportamento tipo-ansioso em modelos de
EAE em camundongos fêmeas. Na revisão sistemática e meta-analise verificamos o aumento das concentrações de AOPPs relacionados à maior incapacidade física dos pacientes com EM. No modelo de EM progressiva EAE (PMSEAE) os níveis de AOPPs estavam aumentados em estruturas do sistema nervoso central e foram correlacionados com a alodínia ao frio e o índice de ansiedade. Em seguida, verificamos que os AOPPs ativam seletivamente o TRPA1,
resultando em nocicepção. No modelo recorrente-remitente de EAE (RR-EAE) o
tratamento com apocinina (100 mg/kg, via oral) reduziu os níveis de AOPPs, a
ativação da nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase (Nox) e mieloperoxidase (MPO), nocicepção, comportamento tipo-ansioso, neuroinflamação e
desmielinização. A injeção aguda de anticorpo anti-AOPPs (5 µl/local, it) mostrou
efeito antinociceptivo e ansiolítico tanto no modelo RR-EAE e a nocicepção induzida por pela administração intratecal de AOPPs (10 nmol/sitio). As correlações indicaram a ativação da via de produção dos AOPPs através do aumento
da atividade da Nox e indução de comportamentos tipo-neuropáticos e tipo-ansioso devido à neuroinflamação gerada pela ativação do TRPA1. Essas descobertas destacam abordagens terapêuticas para o manejo da neuroinflamação,
dos comportamentos tipo-ansioso e da dor tipo-neuropática nos modelos de
EAE, reduzindo os AOPPs que agem como agonistas do TRPA1.
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